肝性腦病是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其發(fā)病機制主要與氨中毒、假性神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸代謝失衡、γ-氨基丁酸與苯二氮?受體復(fù)合體作用以及錳沉積等因素有關(guān)。
一、氨中毒
氨中毒是肝性腦病發(fā)病的核心機制之一。肝功能嚴(yán)重受損時，體內(nèi)產(chǎn)生的氨無法通過鳥氨酸循環(huán)有效轉(zhuǎn)化為尿素，導(dǎo)致血氨水平升高。高濃度的血氨能夠透過血腦屏障進入腦組織，干擾腦細胞的能量代謝。氨會抑制α-酮戊二酸脫氫酶的活性，影響三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致ATP生成減少，腦細胞能量供應(yīng)不足。同時，氨與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺的過程消耗大量ATP和谷氨酸，而谷氨酸是重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其消耗會加劇神經(jīng)功能障礙?；颊呖杀憩F(xiàn)為性格改變、行為異?；驌湟順诱痤?。
二、假性神經(jīng)遞質(zhì)
假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說解釋了肝性腦病中神經(jīng)傳導(dǎo)的異常。由于肝功能衰竭，苯丙氨酸和酪氨酸等芳香族氨基酸在腸道細菌作用下產(chǎn)生的苯乙胺和酪胺，不能被肝臟有效清除。這些胺類物質(zhì)進入腦組織后，經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似，但不能執(zhí)行正常的神經(jīng)傳遞功能。它們競爭性地取代真性神經(jīng)遞質(zhì)，占據(jù)了突觸后膜受體，導(dǎo)致神經(jīng)沖動傳導(dǎo)受阻，特別是與覺醒維持相關(guān)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能受到抑制，從而引起意識障礙甚至昏迷。
三、氨基酸代謝失衡
肝性腦病患者常出現(xiàn)血漿氨基酸譜的失衡，即芳香族氨基酸水平升高而支鏈氨基酸水平降低。芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸與支鏈氨基酸如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸在通過血腦屏障時競爭同一載體系統(tǒng)。肝功能嚴(yán)重受損時，胰島素在肝臟的滅活減少，導(dǎo)致高胰島素血癥，促使骨骼肌對支鏈氨基酸的攝取和分解增加，使其血漿濃度下降。同時，肝臟對芳香族氨基酸的分解能力減弱，使其血漿濃度相對升高。這種失衡使得更多的芳香族氨基酸進入腦內(nèi)，為假性神經(jīng)遞質(zhì)的合成提供了大量前體物質(zhì)，加重了神經(jīng)功能紊亂。
四、γ-氨基丁酸與苯二氮?受體復(fù)合體
γ-氨基丁酸是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在肝功能嚴(yán)重受損時，腸道細菌產(chǎn)生的γ-氨基丁酸可直接進入體循環(huán)，或因肝細胞功能衰竭及門體分流而繞過肝臟，導(dǎo)致血中γ-氨基丁酸濃度增高。增高的γ-氨基丁酸更容易通過受損的血腦屏障，與腦內(nèi)的γ-氨基丁酸受體結(jié)合。該受體與苯二氮?受體及氯離子通道共同構(gòu)成一個超分子復(fù)合體。當(dāng)γ-氨基丁酸與之結(jié)合后，會促使氯離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜超極化，從而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)，臨床表現(xiàn)為嗜睡、昏睡乃至深度昏迷。
五、錳沉積
錳沉積是肝性腦病，特別是慢性肝病患者中一個不可忽視的發(fā)病機制。正常情況下，錳主要通過膽汁排泄。當(dāng)存在膽汁淤積或門體靜脈分流時，錳的排泄受阻，導(dǎo)致血錳濃度升高。過量的錳可通過血腦屏障沉積于基底神經(jīng)節(jié)，特別是蒼白球。錳具有神經(jīng)毒性，可影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，導(dǎo)致多巴胺遞質(zhì)合成減少，并可能產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的自由基，引起氧化應(yīng)激損傷。磁共振成像上可觀察到基底節(jié)區(qū)對稱性的T1加權(quán)像高信號，這與錳的沉積有關(guān)。錳的神經(jīng)毒性參與了肝性腦病患者錐體外系癥狀的發(fā)生，如運動遲緩、肌張力增高和震顫等。
肝性腦病的發(fā)生往往是多種機制協(xié)同作用的結(jié)果，而非單一因素所致。氨中毒與其他機制之間存在復(fù)雜的相互影響，例如高血氨可促進芳香族氨基酸進入腦內(nèi)，并增強γ-氨基丁酸的抑制效應(yīng)。臨床治療也需采取綜合措施，包括減少氨的生成與吸收、糾正氨基酸失衡、慎用鎮(zhèn)靜藥物以及積極治療原發(fā)肝病。對于慢性肝病患者，定期監(jiān)測神經(jīng)精神癥狀和血氨水平，保持大便通暢，避免高蛋白飲食誘發(fā)因素是重要的日常管理環(huán)節(jié)。一旦出現(xiàn)肝性腦病跡象，應(yīng)立即就醫(yī)進行專業(yè)干預(yù)。