澳門:大灣區(qū)首引入ADAMTS13酶替代療法助 cTTP罕見病患者減低復發(fā)風險
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澳門鏡湖醫(yī)院今天公佈澳門首例報道的先天性血栓性血小板減少性紫癜（congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，簡稱 cTTP）個案。 同時，澳門成為粵港澳大灣區(qū)內首個引入ADAMTS13 酶替代療法（ERT）治療 cTTP的地區(qū)，該療法可有效補充患者體內缺陷酶，提供穩(wěn)定酶水平，顯著降低急性發(fā)作風險及相關癥狀發(fā)生率，為罕見血液疾病患者帶來新治療選擇，避免傳統(tǒng)頻繁輸注新鮮冰凍血漿帶來的感染風險。
血栓性血小板減少性紫癜（ ThromboticThrombocytopenicPurpura，TTP）是一種罕見但危及生命的血液疾病，每100萬人中約有2至6人發(fā)病。其主要特征包括全身小血管內形成大量微小血栓，導致血小板消耗、紅血球破壞，并可能影響多個器官功能。
(左)澳門鏡湖醫(yī)院李靜兒科副主任、兒科副主任顧問醫(yī)生；潘寶全院長助理；張振榮副院長；李鵬斌院長；黎啟盛副院長；陳彥兒科副主任顧問醫(yī)生
澳門鏡湖醫(yī)院兒科陳彥副主任顧問醫(yī)生指出，TTP的病理機制核心問題在于ADAMTS13酶活性缺乏或被抑制。ADAMTS13酶是一種負責切割血漿中超大型vonWillebrand因子（vWF）多聚體的酵素，避免不必要的血栓發(fā)生。vWF在血液凝固中扮演重要角色，幫助血小板黏附到受損血管壁，是止血的第一步。vWF被釋放到血液時，以超大型多聚體（UL-vWF）形式存在，這些多聚體極具黏性，血小板一旦接觸即迅速聚集，易形成血栓。若未被適切分解，會導致過度血小板聚集，引發(fā)微血管血栓形成。
“ADAMTS13酶如同‘剪刀’，將超大型vWF多聚體剪成適中長度。在TTP中，由于ADAMTS13活性缺乏或被抑制，無法切割超大型vWF多聚體，導致微血管內形成血小板血栓，造成血小板大量消耗及紅血球破裂?！标悘┽t(yī)生說。
TTP可分為兩類：先天性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP占TTP個案中5%，由ADAMTS13基因突變引起，為常染色體隱性遺傳，呈純合子型或雙重雜合子型。cTTP部分患者在新生兒期即可發(fā)病。兒童cTTP發(fā)病誘因包括感染、外傷、使用某些藥物（如去氨加壓素）及疫苗接種，其中感染最常見，占30%至40%。
患者于急性發(fā)作期可能出現(xiàn)五聯(lián)征
陳彥醫(yī)生表示，CTTP患者一般因出現(xiàn)癥狀而被發(fā)現(xiàn)患病。臨床表現(xiàn)包括出血（以皮膚、黏膜為主，嚴重者可有內臟或顱內出血）、微血管病性溶血性貧血（多為輕中度貧血，可伴黃疸）、神經精神癥狀（意識紊亂、頭痛、失語、驚厥、視力障礙、譫妄、偏癱及局灶性感覺或運動障礙）、腎臟損害（蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐輕度升高）、發(fā)熱（大于37.5°C）及其他器官損害。新生兒 hTTP 急性發(fā)作期多見血小板減少、高膽紅素血癥及貧血。
cTTP急性患者若未治療，死亡率可高達90%。急性發(fā)作期更有可能出現(xiàn)五聯(lián)征、三聯(lián)征或 二聯(lián)征。若發(fā)現(xiàn)微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少，需高度警惕TTP急性 發(fā)作。遠期并發(fā)癥包括腎損傷（可見終末期腎病及腎移植病例）、中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥 （腦梗死即中風、意識障礙、情緒障礙）及其他（心臟動脈血栓事件、肝臟動脈血栓事件、 脾臟動脈血栓事件等）。
透過ADAMTS13活性檢查及基因檢測確診
陳彥醫(yī)生介紹，兒童 cTTP 診斷標準包括：具TTP臨床表現(xiàn)，常有微血管病性溶血性貧血（MAHA）和血小板減少;典型的血細胞變化及血生化改變;血漿ADAMTS13活性持續(xù)顯著降低（低于10%）;抗ADAMTS13抗體陰性和ADAMTS13基因檢測發(fā)現(xiàn)存在等位基因突變的病理性純合子或復合雜合子可確診。
常用檢查方法包括：血常規(guī)及血涂片檢查（不同程度貧血，外周血涂片可見破碎紅細胞大于1%，網織紅細胞比例大多增高;血小板計數(shù)顯著降低，多低于20×10^9/L，且動態(tài)下降顯著）;溶血相關檢查（紅細胞直接抗人球蛋白試驗陰性，血漿游離血紅蛋白增加、血清結合珠蛋白下降）;血生化檢查（血膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主;血清乳酸脫氫酶LDH明顯升高; 血尿素氮及肌酐不同程度升高）; ADAMTS13活性檢查（血漿ADAMTS13活性顯著降低低于10%;iTTP患者檢出抑制物或IgG抗體，cTTP患者不存在，血樣宜在血漿置換前留?。?ADAMTS13基因檢測（對疑似 cTTP患者進行突變檢測，有助確診及遺傳咨詢）。
預防性或按需酶替代療法（ERT）助患者穩(wěn)定 ADAMTS13 酶水平
傳統(tǒng)上，要治療 cTTP個案，主要透過血漿輸注治療：醫(yī)生會按需治療用新鮮冰凍血漿（FFP）輸注補充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢復正常; 預防性治療 FFP 10至15mg/（kg·d），輸注后 ADAMTS13在5至10日內回基線，間隔每1至3周一次，反復輸注需注意輸血相關疾病傳播風險。不過，值得留意的是，輸注替代治療雖提升生存機會，但頻繁輸注增加感染風險，且無法提供穩(wěn)定酶水平。
最新預防性或按需酶替代療法（ERT）使用重組 ADAMTS13蛋白（rADAMTS13），特異性補充 cTTP 患者血漿中ADAMTS13 活性，調控 vWF 代謝，減少或消除血小板微血栓形成，降低急性/亞急性 TTP事件及相關臨床表現(xiàn)風險。rADAMTS13是 ADAMTS13酶的純化重組形式，美國食品和藥物管理局及歐盟委員會批準為首個且唯一一種cTTP藥物，適用于成人和兒童患者。
陳彥醫(yī)生引述國際研究數(shù)據顯示，阿帕達酶α（rADAMTS13）在預防性治療中，相較標準療法顯著降低TTP 表現(xiàn)發(fā)生率，尤其是血小板減少及綜合表現(xiàn)。研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM），顯示阿帕達酶α提供更穩(wěn)定的ADAMTS13 活性（約 100%正常水平），有效減少TTP相關癥狀。 數(shù)據包括：血小板減少癥最小二乘均值年化發(fā)生率（95%CI）標準療法為估計比率（95% CI），rADAMTS13 更好; 肌酐水平升高、腹痛、復合 TTP表現(xiàn)、LDH 水平升高、神經癥狀、預設 TTP 表現(xiàn)、其他 TTP表現(xiàn)及探索性表現(xiàn)均顯示rADAMTS13優(yōu)勢。
到于使用方法方面，新的預防性或按需酶替代療法（ERT）為靜脈注射：預防性治療每次 40IU/kg，每隔一周一次，根據臨床反應可調整至每周一次;急性發(fā)作按需治療第一天40 IU/kg，第二天 20IU/kg，第三天及后續(xù)15IU/kg 每日一次，直至癥狀緩解兩天后。 優(yōu)勢包括方便、提供穩(wěn)定酶水平、相對感染風險較低。
澳門為大灣區(qū)首個引入ADAMTS13ERT治療法地區(qū)，注射用阿帕達酶α是全球首個重組ADAMTS13 蛋白治療 cTTP，該藥已在美國、日本及歐洲等地獲上市許可，用于兒童和成人 cTTP患者的按需或預防治療。
病例分享：14 歲男童反復發(fā)作最終確診
鏡湖醫(yī)院公佈澳門首例報道的先天性血栓性血小板減少性紫癜個案為一名現(xiàn)時14歲2月的男性患兒?；颊咦阍马槷a，出生后 25小時出現(xiàn)皮膚黃染加重，實驗室檢查顯示紅細胞6.65×10^12/L、血紅蛋白144g/L、血小板13.9×10^9/L;溶血檢查網織紅細胞 0.051、Coombs 試驗陰性、患兒血型 AB 型Rh+、母親血型 AB型Rh+; 間接膽紅素 423.6umol/L、肌酐73umol/L。經換血治療1次及持續(xù)雙面光療后，癥狀好轉，血小板恢復至 279×10^9/L、血紅蛋白172g/L、間接膽紅素降至 236.7umol/L后出院。
患者過去共7次因感染后發(fā)熱及血小板減少入院，2017年入院時外周血涂片可見較多碎片紅細胞，外送檢查結果顯示ADAMTS13 酶活性<5%。 2024 年再次發(fā)病時外送檢查結果顯示：ADAMTS13 酶活性及抑制性抗體檢測（ELISA 法）活性3.93%（低于正常的5%）、抑制性抗體陰性; 基因檢測確認變異最終確診。病人目前情況穩(wěn)定，日后若急性發(fā)作，有機會應用最新ERT治療，有機會成為澳門首宗使用病例。
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