今天生物技術公司GlobalBloodTherapeutics,Inc.(GBT)宣布其小分子鐮刀細胞疾病(SCD)藥物voxelotor(曾用名GBT440)獲得FDA突破性藥物地位,這個決定是根據(jù)voxelotor的兩個二期臨床和一個三期臨床的部分數(shù)據(jù)。據(jù)稱這是SCD藥物首次獲得FDA突破性藥物地位,GBT今天股票因此上揚20%。Voxelotor此前獲得FDA優(yōu)先審批、孤兒藥、兒童孤兒藥資格,也獲得EMA的優(yōu)先藥物資格。

藥源解析

鐮刀狀細胞疾病是一個血紅蛋白變異導致的血液疾病,美國歐洲分別有10萬、6萬病人,全球每年有30萬嬰兒患有這個病。發(fā)達國家的病人可以通過輸血和完善的醫(yī)療保健活到50-60歲,而發(fā)病率較高的非洲病人多在5歲前病逝。變異血紅蛋白與氧分子解離后容易聚合,導致紅細胞呈鐮刀狀并死亡更快。這些紅細胞壽命為16-21天,遠低于正常紅細胞的120天,造成貧血。這些死亡鐮刀紅細胞也堵塞毛細血管,引起疼痛和器官衰竭。

因為SCD是由變異基因導致所以適合基因療法,BluebirdBio的LengiGlobin最為有名。這個藥物的一個患者幾乎被治愈,令業(yè)界對這個產(chǎn)品一度抱有極大希望。但后面幾個患者療效不如第一個,前年ASH年會公布這個結果時股票下滑11%。去年EmmausLifeSciences的抗氧化劑L-谷氨酰胺粉劑(商品名Endari)被批準用于控制5歲以上鐮刀細胞疾病(SCD)患者癥狀,成為羥基脲之后又一個緩解SCD癥狀的小分子藥物。

Voxelotor是一個含有醛基的小分子藥物,能夠可逆與血紅蛋白形成共價鍵,從而改變蛋白構象、降低其聚合速度。所以voxelotor是改變疾病進程的藥物,而不僅僅是緩解癥狀。含有醛基的藥物十分罕見,除了幾個大環(huán)內(nèi)酯抗生素外只有一個外用眼科藥物alcaftadine上市。一般藥物化學優(yōu)化中要盡量把醛基用其它基團代替,因為醛基非?；顫?、一言不合就會產(chǎn)生嚴重毒性。甲醛是大家熟知的毒性物質(zhì),而上周一篇自然雜志發(fā)表的文章宣稱酒精的代謝產(chǎn)物乙醛可以造成干細胞變異而致癌。Voxelotor已有數(shù)據(jù)顯示耐受較好,有兩位同情使用voxelotor的患者死亡、但據(jù)稱與Voxelotor無關。

GBT今天只是獲得一個BTD就上揚20%,投資者似乎有點激動過度,畢竟這不是批準上市。很多BTD藥物無法上市、也有被撤銷BTD資格的例子。股市反應熱烈可能與對小分子SCD藥物期待有關。雖然基因療法準確度更高,但價格也非常昂貴、出現(xiàn)副作用難以逆轉。小分子藥物使用方便,價格相對便宜、尤其是專利過期后基本免費,所以無論對病人還是支付系統(tǒng)都是一件好事。如果Voxelotor上市將成為第一個含有醛基的口服小分子藥物,算是藥物化學史上一個不大不小的突破。