促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素
近20多年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，酒生產(chǎn)量及人均消耗量均有明顯增加，由飲酒造成的各種危害、酒依賴住院率也隨之增加。
酒精依賴不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，而且成為一個(gè)社會(huì)問題，其對(duì)人類的危害僅次于心腦血管疾病和腫瘤列第三位。
酒精依賴是反復(fù)復(fù)發(fā)性腦病，其中樞發(fā)病機(jī)制至今不清楚，涉及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、阿片肽、谷胺酸、神經(jīng)肽Y(NPY)等神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)。
1、CRH概述 ? 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)是一個(gè)41氨基酸多肽，主要調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)p自主神經(jīng)系統(tǒng)p內(nèi)分泌反應(yīng)。
CRH作為一個(gè)應(yīng)激激素，主要由下丘腦的室旁核的小細(xì)胞分泌，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)調(diào)節(jié)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。
而作為肽類中樞神經(jīng)調(diào)質(zhì)，作用于下丘腦外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與多種神經(jīng)內(nèi)分泌功能的調(diào)控。
目前已被克隆的CRH受體有兩種，即CRH1和CRH2受體。
兩者均為G蛋白偶聯(lián)受體，偶聯(lián)GS蛋白，激活此受體使胞內(nèi)cAMP濃度升高。
CRH1受體分布于新皮層p垂體前葉p基底外側(cè)杏仁核p海馬p臂旁核及小腦等，CRH2受體主要分布于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如側(cè)間膈p下丘腦室旁核p脈絡(luò)叢、下丘腦腹旁側(cè)核等。
其中CRH1受體與藥物依賴、應(yīng)激和焦慮關(guān)系密切。
而CRH2受體與抑制食欲的作用有關(guān)。
2、急慢性酒精暴露對(duì)CRH系統(tǒng)的影響 ? 急性或慢性酒精暴露均可影響CRH系統(tǒng)。
急性酒精暴露可以激活HPA軸，如對(duì)大鼠單次腹腔注射酒精能使血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮含量增加，而預(yù)先腹腔注射CRH抗血清能抑制注射酒精引起的血漿ACTH和皮質(zhì)酮的增加，這說明腹腔注射酒精激活HPA軸功能是由CRH介導(dǎo)的。
長(zhǎng)期酒精暴露如：給予SD大鼠連續(xù)四周食用含5％酒精液體飼料后血漿皮質(zhì)酮水平較對(duì)照組升高，但在戒斷三周后，其血漿皮質(zhì)酮水平較對(duì)照組顯著降低，提示HPA軸功能的損害。
另一研究亦得出了相似的結(jié)論，即食用含酒精溶液的飼料的大鼠在戒斷1天-3周內(nèi)血漿皮質(zhì)酮水平較對(duì)照組顯著降低。
中樞CRH功能在酒精戒斷后亦可發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的改變。
如急性戒斷后10-12小時(shí)中央杏仁核細(xì)胞外CRH增加了約500％，而另一實(shí)驗(yàn)表明在戒斷1天-3周內(nèi)，大鼠杏仁核、前額皮質(zhì)、海馬胞漿內(nèi)CRH明顯的降低，而在戒斷六周后CRH而卻又明顯的升高。
急性戒斷時(shí)中央杏仁核胞外CRH升高說明酒精急性戒斷作為一個(gè)應(yīng)激促使CRH釋放增多，而胞內(nèi)CRH含量的降低提示這些腦區(qū)的胞內(nèi)CRH釋放過多。
六周后CRH又明顯的升高提示酒精戒斷后中樞CRH功能長(zhǎng)期失調(diào)，由于杏仁核在調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激和情緒反應(yīng)有重要作用，在杏仁核的CRH增高說明長(zhǎng)期戒斷后機(jī)體對(duì)應(yīng)激處于超敏狀態(tài)。
臨床研究亦提示酒精濫用者HPA功能受到抑制。
3、CRH與急慢性酒精戒斷后復(fù)發(fā) ? 急慢性酒精暴露均可使中樞CRH系統(tǒng)及HPA軸功能紊亂。
反之，受損的中樞CRH系統(tǒng)及HPA軸亦是酒精依賴的發(fā)病的中樞神經(jīng)機(jī)制之一，特別是戒斷后焦慮與復(fù)發(fā)關(guān)系密切。
CRH與酒精依賴復(fù)發(fā)關(guān)系密切。
如中樞CRH系統(tǒng)介導(dǎo)了酒精依賴大鼠電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)行為。
研究發(fā)現(xiàn)無論有無補(bǔ)充外源性皮質(zhì)酮，行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后酒依賴大鼠使用足電休克的誘導(dǎo)對(duì)其復(fù)發(fā)行為均無影響。
研究以應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠酒精依賴復(fù)發(fā)模型檢測(cè)相關(guān)核團(tuán)的CRHmRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，在終紋床核和中央杏仁核表達(dá)升高而在下丘腦室旁核無增加，這說明終紋床核和中央杏仁核的CRH系統(tǒng)介導(dǎo)了復(fù)發(fā)。
CRH介導(dǎo)的足電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)亦與中縫核有關(guān)，如在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH能抑制大鼠的足電休克誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)行為。
研究者認(rèn)為這與CRH抑制中縫核的神經(jīng)元，從而抑制5-HT的釋放是應(yīng)激誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)的可能機(jī)制，而CRH受體阻斷劑起到了去抑制的作用。
進(jìn)一步的研究表明在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH時(shí)檢測(cè)了中縫核投射相關(guān)腦區(qū)的c-fos，發(fā)現(xiàn)只有中央杏仁核的c-fosmRNA顯著降低，這提示亦與抑制中央杏仁核活動(dòng)有關(guān)。
戒酒后的焦慮等負(fù)性情緒與復(fù)發(fā)的關(guān)系十分密切。
而中樞CRH的失調(diào)則是戒斷后焦慮的重要機(jī)制。
如上已所述，急性戒斷后與應(yīng)激情緒等密切相關(guān)的核團(tuán)如中央杏仁核、終紋床核CRH釋放均明顯增加，在攝入酒精后回歸正常。
同時(shí)實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)酒精急性戒斷后，大鼠焦慮水平增高，而CRH阻斷劑能減輕大鼠的焦慮水平。
如酒精依賴大鼠在急性戒斷后在高臺(tái)迷宮開放臂停留的時(shí)間明顯縮短，而腦內(nèi)注射CRH受體阻斷劑后，在開放臂的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。
與此同時(shí)腦內(nèi)注射非選擇性CRH受體拮抗劑D-Phe-CRH(12-41)能明顯減輕酒精依賴大鼠的戒斷后的自身給藥行為，但對(duì)非酒精暴露史大鼠無作用，以上研究表明酒精急性戒斷可以激活中央杏仁核與終紋床核CRH神經(jīng)元，使CRH釋放增加，并且介導(dǎo)了戒斷后焦慮等負(fù)性情緒，從而增加飲酒和復(fù)發(fā)行為。
4、影響CRH系統(tǒng)的治療意義 ? 抑制CRH系統(tǒng)的功能可以抑制飲酒行為和減少復(fù)發(fā)。
但另有一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎與此結(jié)論有矛盾。
如側(cè)腦室微注射CRH呈劑量依賴性的抑制大鼠的飲酒量[20]似乎提示CRH能抑制大鼠的飲酒行為，但這可能是因?yàn)樽⑸銫RH后類似于急性應(yīng)激后的厭食反應(yīng)。
因?yàn)殡m然P大鼠在束縛應(yīng)激時(shí)飲酒量下降，但在應(yīng)激后5天內(nèi)P大鼠飲酒精較對(duì)照組增多。
對(duì)于NP大鼠，在束縛應(yīng)激時(shí)及應(yīng)激后飲酒量沒有明顯變化，而在15-35天后飲酒量明顯的較對(duì)照組升高。
CRH基因缺陷小鼠的在酒精與水自由選擇時(shí)飲酒量是正常小鼠的兩倍，可能因?yàn)镃RH基因缺陷小鼠的尿皮質(zhì)素(urocortin1)表達(dá)代償性增加，而尿皮質(zhì)素作為CRH家族成員之一，亦可能在介導(dǎo)應(yīng)激中發(fā)揮作用。
但這些理論不能解釋一些現(xiàn)象，如高酒精選擇性大鼠在下丘腦、杏仁核、皮質(zhì)CRH表達(dá)水平均較正常大鼠為低[23]。
可見，CRH對(duì)飲酒行為的影響機(jī)制是復(fù)雜的，并非簡(jiǎn)單的促進(jìn)或抑制飲酒行為，其機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。
5、小結(jié) ? 酒精可損害CRH系統(tǒng)的功能，使之發(fā)生適應(yīng)性改變，并使兩者的關(guān)系失衡。
同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦證明CRH亦可影響嚙齒類動(dòng)物的飲酒行為。
由此可見，CRH作為調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的因子，在酒精依賴的病理生理機(jī)制中特別是在酒精依賴的戒斷與復(fù)發(fā)有十分重要的作用。
因?yàn)镃RH和NPY的失調(diào)是戒酒后焦慮關(guān)系密切，而焦慮與復(fù)發(fā)密切相關(guān);因此CRH可作為酒精依賴抗復(fù)發(fā)有吸引力的靶標(biāo)。
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