成骨不全是一種常染色體顯性遺傳或隱性遺傳的結(jié)締組織疾病，主要由COL1A1或COL1A2基因突變導(dǎo)致。患者多表現(xiàn)為骨骼脆性增加、反復(fù)骨折、藍(lán)鞏膜及聽力異常等癥狀。

1、常染色體顯性遺傳

約90%的成骨不全病例為常染色體顯性遺傳，由COL1A1或COL1A2基因雜合突變引起。這類突變干擾Ⅰ型膠原蛋白的正常合成，導(dǎo)致骨骼基質(zhì)結(jié)構(gòu)異常?；颊咄ǔＳ屑易迨?，父母一方患病時(shí)子女有50%的遺傳概率。臨床表現(xiàn)為輕至中度的骨骼脆性，可能伴隨關(guān)節(jié)松弛或牙齒發(fā)育不良。

2、常染色體隱性遺傳

少數(shù)成骨不全患者為常染色體隱性遺傳，與CRTAP、P3H1等基因純合突變相關(guān)。這類突變影響膠原蛋白翻譯后修飾過程，導(dǎo)致更嚴(yán)重的骨骼畸形?；颊吒改付酁闊o癥狀攜帶者，子女患病概率為25%。新生兒期即可出現(xiàn)多發(fā)骨折、胸廓畸形等嚴(yán)重癥狀，部分病例伴有呼吸功能障礙。

3、新生突變

約10%的顯性遺傳病例由COL1A1/COL1A2基因新生突變導(dǎo)致，無家族遺傳史。突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或胚胎早期，臨床表型與典型顯性遺傳病例相似。這類患者需通過基因檢測確診，其子代仍有50%遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

4、遺傳咨詢

對于有家族史或已生育患兒的家庭，建議進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。通過絨毛取樣或羊水穿刺獲取胎兒DNA，結(jié)合基因測序技術(shù)可早期明確遺傳狀態(tài)。高風(fēng)險(xiǎn)妊娠需聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評估胎兒預(yù)后，制定個性化管理方案。

5、基因治療進(jìn)展

目前針對成骨不全的基因治療尚處于研究階段，靶向沉默突變基因或遞送正常基因拷貝是主要方向。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可部分改善骨密度，反義寡核苷酸療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)?；颊呷粘Ｐ璞苊馔鈧?，補(bǔ)充鈣劑與維生素D，定期進(jìn)行骨密度監(jiān)測。

成骨不全患者應(yīng)避免高沖擊運(yùn)動，選擇游泳等低風(fēng)險(xiǎn)鍛煉方式維持肌肉力量。飲食需保證充足蛋白質(zhì)和鈣質(zhì)攝入，必要時(shí)使用雙膦酸鹽類藥物抑制骨吸收。建議每6-12個月進(jìn)行脊柱X線及聽力檢查，及時(shí)處理骨折或脊柱側(cè)彎等并發(fā)癥。家長需為兒童患者營造安全的居家環(huán)境，選擇軟質(zhì)地面和防撞家具。