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藥品說明書
甲磺酸伊馬替尼片
甲磺酸伊馬替尼片
本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼?；瘜W(xué)名稱:4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C29H31N7O.CH4SO3分子量:589.7
-用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(PH+CML)的慢性期、加速期或急變期。-用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。-用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病(PH+ALL)。該適應(yīng)癥的安全有效性主要來自國(guó)外研究資料。
治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一...
可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物CYP3A4抑制劑：健康受試者同時(shí)服用單劑酮康唑(CYP3A4抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(CMAX)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時(shí)服用的經(jīng)驗(yàn)。CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但CMAX，AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)給予苯妥英藥物后伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥(ENZYME-INDUCING ANTI-EPILEPTIC DRUGS，EIAEDS)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時(shí)接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時(shí)服用EIAEDS相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。在已發(fā)表的兩項(xiàng)研究中，伊馬
已有報(bào)道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，C-ABL酶抑制劑能引起心肌心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。因此，對(duì)有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，應(yīng)用本品治療的老年患者有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全向檢查，并根據(jù)癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每?jī)芍懿橐淮?，以后則視需要而定(如每2－3個(gè)月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見[用法用量])。開始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其血象和肝酶。(見[用法用量]，[不良反應(yīng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會(huì)增加，肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行危險(xiǎn)-效益比評(píng)估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見[用法用量])。應(yīng)謹(jǐn)記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對(duì)乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準(zhǔn)確的死因目前尚不知，同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和對(duì)乙酰氨基酚時(shí)需謹(jǐn)慎(見[藥物相互作用])。伊馬替尼與大劑量化療藥合用時(shí)，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥?；熀嫌靡榴R替尼時(shí)，可能引起肝功能不全，要注意監(jiān)測(cè)肝功能(見[不良反應(yīng)])。同時(shí)服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導(dǎo)劑(見[藥物相互作用])可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險(xiǎn)。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。大約有2.5%新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)體重的增加，必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。特別是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識(shí)別的水腫。水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無嚴(yán)重心衰患者(按紐約心臟學(xué)會(huì)分類法的Ⅲ～Ⅳ級(jí))臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用(見[不良反應(yīng)])。已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現(xiàn)心源性休克/左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關(guān)。據(jù)報(bào)道，可以通過全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時(shí)停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常/骨髓增生性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對(duì)HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒細(xì)胞引起SM的患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查及血清肌鈣蛋白的測(cè)定。如果出現(xiàn)任何一項(xiàng)測(cè)量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性的使用全身類固醇治療(1-2MG/KG)1-2周，并同時(shí)使用伊馬替尼進(jìn)行治療。在GIST臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有8例病人(5.4%)出現(xiàn)胃腸道出血和4例病人(2.7%)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類病人的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的胃腸道癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查本品治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。接受本品治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時(shí)應(yīng)中斷本品治療或減量，見[用法用量]。接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見[用法用量]，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和/或減量。本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CRCL)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但年齡對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)—一種伊馬替尼結(jié)合蛋白——水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評(píng)價(jià)的腎功能不全無相關(guān)性，即與輕度(CRCL：40-59ML/MIN)和重度(CRCL：＜20ML/MIN)腎功能不全無相關(guān)性。然而，正如【用法用量】中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報(bào)道。在本品治療期間，對(duì)甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時(shí)，有甲狀腺功能減退的報(bào)道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測(cè)其TSH水平。對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響尚無有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。
晚期惡性腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進(jìn)展、以及同時(shí)服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。一般來說，包括兒科在內(nèi)的CML患者長(zhǎng)期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時(shí)間點(diǎn)會(huì)發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗(yàn)中僅2.4％的新診斷患者、4％干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4％干擾素治療失敗的加速期患者以及5％干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷。GIST研究中，4％的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷本品治療。所有適應(yīng)癥患者發(fā)生的不良反應(yīng)相似，僅有兩種情況例外：GIST患者發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內(nèi)出血僅在GIST患者中觀察到(見[注意事項(xiàng)])。最常報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹，這些不良事件均容易處理。所有研究中均報(bào)告有浮腫，最初可表現(xiàn)為眶周或下肢浮腫。但嚴(yán)重浮腫少見，并且經(jīng)利尿劑、其它支持療法、或某些患者通過降低本品劑量后均可緩解。多種不良事件如胸腔積液、腹水、肺水腫以及伴或不伴浮腫的體重快速增加均可統(tǒng)稱為“潴留”。這些不良事件可通過暫時(shí)停用本品和/或使用利尿劑和/或適當(dāng)?shù)闹С织煼ň徑?。但少?shù)事件是重度或威脅生命的，個(gè)別急變期患者因復(fù)雜的胸腔積液、充血性心力衰竭及腎衰竭而死亡。不良反應(yīng)(表1和表2)按發(fā)生率排列，首先是發(fā)生率最高的，采用下述規(guī)定：很常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；不常見(≥1/1000，＜1/100)；罕見(≥1/10,000，＜1/1000)；非常罕見(＜1/10,000)，包括個(gè)案報(bào)告。以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生率。全身性異常很常見：水潴留、周圍浮腫(56％)、疲勞(15%)常 見：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)、僵直不常見：胸痛、不適、出血傳染病/感染不常見：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統(tǒng)感染罕見：真菌感染血液與淋巴系統(tǒng)異常很常見：中性粒細(xì)胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％)常 見：全血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少不常見：血小板增多、淋巴細(xì)胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病罕見：溶血性貧血代謝和營(yíng)養(yǎng)失衡常 見：食欲不振不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥罕見：高鉀血癥、高鎂血癥精神異常常見：失眠不常見：抑郁、焦慮、性欲降低罕見：意識(shí)模糊神經(jīng)系統(tǒng)異常很常見：頭痛2(11％)常 見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經(jīng)痛、腿多動(dòng)綜合征、震顫罕 見：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥、視神經(jīng)炎眼部異常常 見：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干不常見：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網(wǎng)膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫罕 見：視神經(jīng)乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀耳和迷路異常不常見：頭暈、耳鳴、聽力喪失心臟異常不常見：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動(dòng)過速罕見：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞血管異常常見：潮紅4、出血4不常見：血腫、高血壓、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象罕見：血栓/栓塞呼吸道、胸和縱隔異常常見：鼻衄、呼吸困難、咳嗽不常見：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎罕見：胸膜痛、肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、肺出血非常罕見：過敏性休克消化系統(tǒng)異常很常見：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14%)常 見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口干、胃炎、口腔潰瘍、口干、胃炎不常見：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、噯氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎罕 見：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎肝膽系統(tǒng)異常常 見：肝酶升高不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥罕 見：肝衰竭9、肝壞死9皮膚和皮下組織異常很常見：周身浮腫(32％)、皮炎/濕疹/皮疹(26％)常 見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、毛發(fā)稀少、盜汗、光過敏反應(yīng)不常見：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、斑點(diǎn)罕 見：急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病(SWEET綜合征)、血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細(xì)胞碎裂性血管炎、STEVENS-JOHNSON綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)。骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關(guān)節(jié)痛、骨痛8常 見：關(guān)節(jié)腫脹不常見：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬罕 見：無血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、肌無力、關(guān)節(jié)炎腎和泌尿系統(tǒng)異常不常見：腎功能衰竭、腎區(qū)痛、尿頻、血尿生殖系統(tǒng)和乳房異常不常見：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、經(jīng)期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙檢查異常很常見：體重增加常 見：體重減輕不常見：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加罕 見：血淀粉酶升高1.肺炎的不良反應(yīng)在發(fā)生進(jìn)展的CML和GIST患者中最常見。2.在GIST患者中，頭痛是最常見的不良反應(yīng)。3.以患者-年為基礎(chǔ)的報(bào)告中，發(fā)生在進(jìn)展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見，包括充血性心力衰竭。4.在GIST患者中，潮紅是最常見出現(xiàn)不良反應(yīng)，而GIST和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫、出血)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。5.GIST患者和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見。6/7腹痛和胃腸道出血的不良反應(yīng)在GIST患者中最常見。8.CML患者中肌肉骨骼痛及相關(guān)不良事件多于GIST患者。9.已有因肝衰竭和肝壞死導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。以下為上市后臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)報(bào)告，由于這些不良反應(yīng)報(bào)告來自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應(yīng)頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關(guān)系的可信度是不確定的。神經(jīng)系統(tǒng)異常不常見：腦水腫眼部異常罕見：玻璃體出血心臟異常罕見：心包炎、心包填塞血管異常不常見：血栓/栓塞非常罕見：過敏性休克呼吸道、胸和縱隔異常不常見：急性呼吸衰竭1、間質(zhì)性肺炎消化系統(tǒng)異常不常見：腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔2 罕見：憩室炎皮膚及皮下組織異常罕見：苔蘚樣角化病、扁平苔癬極罕見：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常罕見：無血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、橫紋肌溶解/肌病生殖系統(tǒng)異常非常罕見：黃體表腫出血/卵巢囊腫出血1.已有晚期疾病、嚴(yán)重感染和其它嚴(yán)重合并癥引起死亡的病例報(bào)道2.已有胃腸穿孔引起死亡的病例報(bào)道實(shí)驗(yàn)室檢查異常血液系統(tǒng)CML患者中，所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，以≥750MG大劑量時(shí)發(fā)生率較高(Ⅰ期試驗(yàn))。然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細(xì)胞減少的發(fā)生率要小于其他CML患者。3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(ANC＜1.0X109/L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)＜50X109/L)，在急變期和加速期的發(fā)生率(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為59%～61%、44%～63%)較新診斷慢性期患者(中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7%，血小板減少發(fā)生率為8.9%)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(ANC＜1.0X109/L)和血小板減少(血小板計(jì)數(shù)＜50X109/L)的發(fā)生率分別為3.6%和＜1%。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的中位持續(xù)時(shí)間分別為2～3周和3～4周。對(duì)于這類事件，一般可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個(gè)別病例需為此而長(zhǎng)期停藥。兒童CML患者最常見毒性反應(yīng)為3或4級(jí)血細(xì)胞減少，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應(yīng)通常發(fā)生在首次治療的前幾個(gè)月。在GIST患者，出現(xiàn)3級(jí)和4級(jí)貧血的發(fā)生率分別為5.4%和0.7%，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為7.5%和2.7%，3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為0.7%。沒有患者發(fā)生4級(jí)血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定。生化檢查CML患者顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高(＜5%)或膽紅素升高(＜1%)不常見，其能夠通過減量或停藥(中位持續(xù)時(shí)間約為一周)。只有不到1％的患者因肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常而長(zhǎng)期停藥。GIST患者(B2222研究)中，6.8％的患者出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高，4.8％出現(xiàn)3或4級(jí)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發(fā)生率小于3％。也可見到細(xì)胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。