使用PD1免疫治療后出現(xiàn)黃疸和乏力可能與免疫相關(guān)不良反應(yīng)、藥物性肝損傷或基礎(chǔ)疾病進(jìn)展有關(guān)。主要影響因素有免疫性肝炎、膽管炎、腫瘤進(jìn)展、藥物代謝異常及合并感染。
免疫性肝炎是PD1抑制劑常見不良反應(yīng),由于T細(xì)胞過度激活攻擊肝細(xì)胞,導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素代謝障礙,表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染、尿色加深。輕度可通過暫停用藥和口服潑尼松片控制,中重度需靜脈注射甲潑尼龍注射液。膽管炎可能引發(fā)膽汁淤積性黃疸,伴隨右上腹痛和陶土樣便,需行磁共振胰膽管造影確診,必要時(shí)使用熊去氧膽酸膠囊改善膽汁排泄。腫瘤進(jìn)展時(shí)癌細(xì)胞可能侵犯肝內(nèi)膽管系統(tǒng),除黃疸外常伴有體重下降和影像學(xué)占位,需調(diào)整抗腫瘤方案如聯(lián)合安羅替尼膠囊治療。部分患者因CYP450酶基因多態(tài)性導(dǎo)致PD1代謝異常,藥物蓄積誘發(fā)肝損傷,可通過檢測CYP3A4基因型調(diào)整劑量。合并乙型肝炎病毒再激活時(shí)會(huì)出現(xiàn)乏力伴黃疸,需提前篩查HBsAg并使用恩替卡韋分散片預(yù)防。
少數(shù)情況下,PD1可能誘發(fā)溶血性貧血導(dǎo)致間接膽紅素升高,出現(xiàn)醬油色尿和血紅蛋白下降,需輸注洗滌紅細(xì)胞。原發(fā)性膽汁性膽管炎患者使用PD1后可能加速疾病進(jìn)展,表現(xiàn)為抗線粒體抗體M2亞型陽性,需長期服用奧貝膽酸片。極罕見病例報(bào)告PD1誘發(fā)吉爾伯特綜合征加重,表現(xiàn)為間歇性非結(jié)合膽紅素升高,通常無須特殊處理。合并甲狀腺功能減退時(shí)既可出現(xiàn)乏力又加重黃疸感知,需監(jiān)測TSH水平并補(bǔ)充左甲狀腺素鈉片。個(gè)別患者對PD1輔料過敏引發(fā)膽汁淤積,停藥后改用納武利尤單抗注射液可能改善。
出現(xiàn)黃疸和乏力時(shí)應(yīng)立即復(fù)查肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物和腹部超聲,記錄每日尿便顏色變化,避免高脂飲食加重膽汁排泄負(fù)擔(dān),保持每日2500-3000毫升飲水量促進(jìn)代謝,臥床期間每2小時(shí)翻身預(yù)防壓瘡,若皮膚瘙癢可冷敷但避免抓撓,所有藥物調(diào)整均需在腫瘤科和肝病科醫(yī)生共同指導(dǎo)下進(jìn)行,治療期間每月監(jiān)測甲狀腺功能和血常規(guī)。
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